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Dominique Farrugia est né à Vichy dans une famille de musiciens. Petit, il accompagne souvent son père et son oncle, membres d’un orchestre, et se débrouille plutôt bien des instruments à la main : doué pour de la flûte traversière, il remporte le Premier prix au Conservatoire. Mais Dominique Farrugia n’envisage pas pour autant une carrière dans la musique.
Après des débuts sur les ondes radio d’Europe 1 ou RTL, il rejoint Canal + en 1984 où il devient assistant de production. Trois ans plus tard, son chemin croise celui d’Alain Chabat. Sur la même longueur d’ondes humoristiques, ils forment vite Les Nuls aux côtés de Chantal Lauby et Bruno Carette, faisant durant cinq années les beaux jours de la chaîne cryptée avec Objectif Nuls ou encore Le JTN.
En 1994, Les Nuls explosent au cinéma avec La Cité de la peur, restée culte dans la mémoire du public. Dominique Farrugia s’essaie ensuite à la réalisation avec Delphine 1 – Yvan 0 et fonde sa propre société de production. Il apparait également dans les productions de ses amis, Didier, Le Clone, Astérix et Obélix : mission Cléopâtre, Laisse tes mains sur mes hanches, RRRrrr !!!… et enregistre quelques succès au box-office comme réalisateur avec Trafic d’influence, mais aussi comme producteur avec Vidocq, Monsieur Batignole, Mes amis, mes amours ou encore RTT. En 2010, il repasse derrière la caméra et signe L’amour c’est mieux à deux.
Acteur engagé, Dominique Farrugia utilise sa popularité pour défendre les causes qui lui sont chères, notamment la lutte contre la sclérose plaques, dont il souffre lui-même depuis plusieurs années. Marié depuis 2005 avec Isabelle Amaraggi-Farrugia, il est papa d’une petite fille depuis mars 2008.